澳門大學健康科學學院講座教授鄧初夏帶領的研究團隊在放射治療耐藥性研究領域取得重要進展。研究首次揭示了低劑量放射治療與高劑量放射治療誘導腫瘤細胞應答的差異機制，發現低劑量放療可顯著促進新生蛋白質合成並累積蛋白質損傷，而聯合蛋白酶體抑制劑能有效阻斷蛋白質損傷清除，在增強抗腫瘤效果的同時降低對正常組織的毒性。相關研究成果已發表於國際知名期刊《藥物耐藥更新》（Drug Resistance Updates）。

放射治療是實體腫瘤治療的基石，約半數癌症患者會接受放療。然而，部分患者存在先天性放療抵抗，部分則在治療後出現獲得性耐受。為降低高劑量放療對正常組織的毒副作用，臨床常採用分次低劑量放療，但治療周期延長可能促進耐受形成。傳統上，放療耐受主要歸因於DNA損傷修復機制，並探索相關治療策略，但蛋白質損傷在其中的作用長期被忽視。研究團隊透過系統比較低劑量與高劑量放療對腫瘤細胞的影響，發現細胞反應機制明顯不同：高劑量放療引發強烈DNA損傷反應，造成細胞周期停滯，抑制細胞增殖與新生蛋白質合成；相對地，低劑量放療僅造成較弱DNA損傷，細胞周期進程基本維持，卻顯著促進新生蛋白質合成，包括大量DNA修復相關蛋白。進一步研究指出，放療誘導的蛋白質損傷主要集中於新生蛋白質，其程度與蛋白質合成速率密切相關：抑制蛋白質合成可完全阻斷此類損傷；在分裂期細胞中，由於蛋白質合成更為活躍，放療後蛋白質損傷亦更顯著。

由於低劑量放療促進新生蛋白質合成，進而能夠誘導與高劑量放療等效蛋白質損傷，基於此特性研究提出抑制蛋白質損傷應答作為聯合治療策略的潛力。實驗顯示，結合蛋白酶體抑制劑可阻斷受損蛋白的清除，導致蛋白質損傷大量累積，同時顯著抑制新生蛋白質合成，使DNA修復關鍵蛋白無法生成，從而削弱DNA修復能力並顯著提升腫瘤細胞死亡。在動物模型中，低劑量放療聯合蛋白酶體抑制劑的療效可達到高劑量放療聯合方案的水平，但對正常組織毒性顯著降低；高劑量組出現明顯皮膚毒性，而低劑量聯合組未見顯著副作用。在三維腫瘤切片與患者來源類器官模型中，該聯合策略亦表現出優於單獨放療的抗腫瘤效果。值得注意的是，該蛋白質損傷應答機制與團隊先前在化療耐藥研究中的發現相呼應：多種化療藥物會優先與新生蛋白結合，引發錯誤摺疊與氧化損傷，癌細胞則透過“蛋白質損傷應答”——包括泛素化標記與蛋白酶體清除——來維持存活。研究證實，臨床可用的蛋白酶體抑制劑能有效逆轉此類耐藥。相關研究成果已發表於國際知名期刊《細胞發現》（Cell Discovery）。

整體而言，該研究首次系統闡明不同劑量放療的細胞應答差異，並提出低劑量放療聯合蛋白酶體抑制劑的新策略，在維持抗腫瘤效果的同時顯著降低毒性，為臨床放療優化提供了重要方向。

該研究通訊作者為鄧初夏及澳大健康科學學院客席副教授徐曉玲，第一作者為研究助理教授邵方元及博士生李宗傑。該學院教授張仲榮、副教授譚建業及博士生冉茂鑫、陳昱君、劉俊琳、栗波、洪夢雨、司芪、葉向陽、褚祥鵬、侯語星亦對研究作出重要貢獻。該研究獲國家自然科學基金（檔案編號：82573786、82030094、82303921）、國家重點研發計劃（檔案編號：2021YFE0206300）、澳門特別行政區科學技術發展基金（檔案編號：0009/2022/AKP、0138/2022/A、0071/2023/RIA2、0054/2023/RIA1、0129/2024/RIA2、0059/2024/ITP2、0064/2025/ITP1）及澳門大學（檔案編號：CPG2024-00020-FHS、CPG2025-00035-FHS、MYRG2023-00029-FHS）資助。研究文章的完整版本可瀏覽 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41844504/

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