澳門大學健康科學學院教授羅茜的研究團隊揭示了三陰性乳腺癌（TNBC）惡性進展的突破性機制，為靶向治療開闢了新方向。研究首次發現，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）通過耗竭細胞膜膽固醇水平，激活致癌信號通路驅動TNBC進展。該突破性成果表明，抑制PCSK9或其下游效應可顯著抑制TNBC腫瘤生長與轉移。相關研究已發表於國際頂級期刊《先進科學》。

TNBC因缺乏雌激素受體、孕激素受體及HER2表達，是乳腺癌中侵襲性最強、治療選擇最有限的亞型，且轉移率極高。儘管膽固醇代謝與癌症進展相關，但作為膽固醇穩態關鍵調控因子的PCSK9，其在TNBC中的作用機制此前尚未明確。

團隊通過向小鼠注射親本MDA-MB-231細胞，從其肺轉移瘤中分離出高轉移性TNBC細胞（4-11）。RNA測序顯示，轉移性細胞中PCSK9表達顯著上調。實驗證實，基因沉默PCSK9可使腫瘤生長和轉移大幅減少，而過表達PCSK9則顯著增強惡性表型。

機制研究表明，PCSK9通過與低密度脂蛋白受體（LDLR）結合，減少膽固醇攝取，導致細胞膜膽固醇耗竭。這種膽固醇缺失會破壞脂筏結構，促使EGFR和HER3受體激活，進而驅動Src/ERK/c-Jun信號級聯反應，上調細胞周期蛋白D3和波形蛋白表達，最終促進腫瘤增殖與轉移。研究團隊通過使用靶向EGFR/HER3及相關下游激酶的抑制劑與激動劑，驗證了該信號傳導軸，證實了PCSK9驅動的惡性腫瘤行為的核心作用。值得注意的是，人工耗竭膜膽固醇或LDLR可產生類似促轉移效應，證實脂筏破壞是致癌通路激活的關鍵觸發因素。臨床數據分析進一步揭示，PCSK9高表達的TNBC患者生存預後顯著更差。該研究通過整合細胞生物化學與臨床證據，為TNBC精準治療提供了全新策略。

羅茜為該研究的通訊作者，澳大健康科學學院博士畢業生李天紅、吳仁飛分別為第一及第二作者。該研究獲澳門特別行政區科學技術發展基金（檔案編號：0147/2020/A3和0004/2021/AKP）及國家教育部澳門大學精準腫瘤學前沿科學中心（檔案編號：SP2021-00001-FSCPO和SP2023-00001-FSCPO）資助。全文可瀏覽：https://doi.org/10.1002/advs.202408514。

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