A génese da Universidade de Macau (UM) remonta a Março de 1981, quando a sua predecessora, a universidade privada designada por Universidade da Ásia Oriental (UAO), foi co-fundada por Wong King Keung, Edward Woo Pak Hay e Peter Eng Yuk Lun, num terreno arrendado pelo governo local à empresa Ricci Island West Limited. A fundação da UAO constitui o início do ensino superior moderno em Macau.
O Professor Hsueh Shou Sheng foi nomeado reitor fundador da UAO. A universidade tinha como base organizacional o modelo anglo-saxónico e como lema “Benevolência, Honra, Integridade, Saber, Lealdade”. No início, a maioria dos alunos vinha de Hong Kong. Com a assinatura da Declaração Conjunta Sino-Portuguesa em 1987, o governo português de Macau começou a preparar-se para a transformação da UAO numa universidade pública, para ir ao encontro da necessidade de trabalhadores que se sentia em Macau durante o período de transição que antecedeu a transferência da soberania do território. Naquela altura, a UAO era composta por cinco unidades, nomeadamente o Colégio Universitário, o Colégio Politécnico, o Colégio Pré-Universitário, o Instituto Aberto e o Colégio de Graduação.
Em 1988, o governo português de Macau adquiriu a UAO através da Fundação Macau e reestruturou-a. Mantendo o inglês como o principal meio de instrução, os Estatutos revisados da universidade estabeleceram uma nova estrutura, consistindo num Conselho da Universidade, um Conselho de Gestão e um Senado, e foram estabelecidas a Escola de Artes, a Escola de Gestão de Empresas, a Escola de Ciências Sociais e a Faculdade de Ciências e Tecnologia. Em 1989, foram lançados cursos na área de Ciências e Tecnologia para treinar novos profissionais, assim como cursos de Educação, para fortalecer mais ainda a formação de professores locais para o ensino secundário, primário e infantil. Além destes, foram ainda estabelecidos cursos de Direito e Administração Pública. Em 1989, a Faculdade de Gestão de Empresas, a Faculdade de Ciências e Tecnologia e a Faculdade de Educação foram estabelecidas. Em 1990, os cursos de licenciatura passaram de um sistema de três anos para um sistema de quatro anos, e o Colégio Universitário foi reestruturado, assim como foi estabelecida a Faculdade de Ciências Sociais. Mais tarde, em 1991, foi criada a Faculdade de Direito.
Os meados da década de 1990 foram uma época na qual a UM se desenvolveu rapidamente. Em 1997, os programas de licenciatura e mestrado foram reconhecidos pelo Ministério da Educação de Portugal e novas bolsas foram introduzidas para atrair mais alunos de alto calibre. Os laços com a comunidade local foram fortalecidos por meio de acordos de colaboração com instituições educacionais locais, bem como outras organizações públicas e privadas, através de programas académicos e de investigação. Em 1999, antes da transferência da soberania para Macau, a UM já contava com 2.865 alunos a tempo inteiro, dos quais 539 eram alunos de mestrado e doutoramento.
Em 1999, Macau regressou à administração chinesa, marcando uma nova era, não só para a cidade, mas também para a UM. Com a missão de formar profissionais tão necessários após o período de transição, a UM entrou numa nova fase que apelava a uma mudança nas suas estratégias de desenvolvimento. Assim, a UM aumentou o número de disciplinas académicas, desenvolveu as infraestruturas do campus, melhorou a qualidade do corpo docente e fortaleceu a sua capacidade de investigação. Lançou ainda uma série de novos cursos de licenciatura e de mestrado, reduziu as propinas e ofereceu bolsas de estudo a alunos excepcionais, assim como assistência financeira aos mais necessitados. Com a implementação destas novas estratégias, a qualidade dos alunos cresceu continuamente. Em 1999, a UM começou a implementar o Esquema de Admissão Directa Recomendada e, desde então, através deste esquema, já admitiu imensos alunos locais excepcionais do 12º ano. Todos os estudantes locais cujo aproveitamento seja excelente podem candidatar-se à UM através deste esquema, com a possibilidade de conseguir bolsas de estudo.
Após o retorno de Macau à China, a liderança do governo da RAE de Macau anteviu as novas oportunidades que aguardavam a cidade. O então Chefe do Executivo e Secretário para os Assuntos Sociais e Cultura partilhava a opinião universal de que as universidades locais nas quais o governo desempenhava um papel dominante cumpriam as suas missões históricas e que, no futuro, Macau necessitaria de uma universidade moderna que seguisse as práticas e padrões internacionais, que não apenas atendesse às necessidades dos residentes locais, mas que também estimulasse e inspirasse a comunidade local a aproveitar oportunidades e a enfrentar os desafios vindouros. Para concretizar esta visão, não muito depois do regresso de Macau à China, a UM foi encorajada a proceder à revisão dos seus Estatutos. Assim, em 2001, a UM reestruturou o seu Conselho da Universidade e nomeou um presidente. Em 2002, o governo da RAE de Macau aprovou a criação de um Grupo de Trabalho para a Revisão dos Estatutos da UM, dando oficialmente início à revisão dos Estatutos. Também se sublinhou que o propósito da revisão era tornar a UM numa instituição moderna em conformidade com as práticas e padrões internacionais, assim como assegurar que o desenvolvimento da instituição iria ao encontro das necessidades futuras do território.
Após vários anos de discussão, consulta e análise, o novo Regime Jurídico da Universidade de Macau e os novos Estatutos da Universidade de Macau foram oficialmente aprovados pela Assembleia Legislativa da RAEM a 1 de Setembro de 2006. No âmbito da nova estrutura de governação, o Conselho da Universidade actua como o mais alto órgão de governança para substituir a supervisão directa do governo da RAEM, o que vai ao encontro da prática internacional. A maior autonomia, liberdade académica e flexibilidade administrativa resultantes da revisão dos Estatutos resultaram num acelerar do desenvolvimento da UM nos últimos anos, transformando-a numa universidade moderna.
O ano de 2009 foi um marco importante na história da UM, pois foi então que o Comité Permanente do Congresso Nacional Popular aprovou oficialmente um projecto de lei que propunha autorizar a RAEM a exercer jurisdição sobre o novo campus da universidade localizado na Ilha de Hengqin, na província de Guangdong, uma vez finalizada a sua construção. Na cerimónia de inauguração do novo campus, realizada a 20 de Dezembro de 2009, os líderes do governo central e do governo da RAE de Macau atribuíram à UM uma missão maior: tornar-se uma universidade de nível mundial. O novo campus foi inaugurado em 2013, sendo que a mudança para o novo campus foi concluída em 2014.
Ao longo dos anos, o número de alunos matriculados na UM passou de apenas algumas centenas quando a universidade foi fundada, para contar agora com mais de dez mil estudantes. Com igual ênfase no ensino e na investigação, a UM de hoje é uma excelente universidade que atrai estudantes excepcionais de todo o mundo.